TGF-superfamiljen är stor - den inkluderar TGF-er, benmorfogenetiska proteiner (BMP), aktiviner och andra. Dessa ligander binder till serin/treoninkinasreceptorer på cellytan.Den kanoniska vägen är centrerad på Smad-proteiner, men resultatet beror mycket på vilken ligand, vilken receptor och vilken celltyp du tittar på.
I den klassiska TGF-grenen binder liganden TRI, som rekryterar och fosforylerar TRI. Detta aktiverar Smad2 och Smad3. De samarbetar sedan med Smad4 och flyttar in i kärnan för att reglera transkription. BMP:er använder däremot Smad1/5/9 och samarbetar även med Smad4.Så samma Smad4 kan förmedla väldigt olika transkriptionsprogram beroende på uppströmsingången.
Det finns också icke-kanoniska rutter. TAK1 kan matas in i MAPK-vägar som JNK och p38, och PI3K/Akt/mTOR-signalering är ofta också inkopplad. Dessa grenar överhör flitigt med Smad-signalering.Hur mycket de bidrar till ett givet svar diskuteras fortfarande, och enkla linjära diagram kan vara missvisande.
I normal fysiologi gör TGF-signalering mycket. Det hjälper till att kontrollera spridning, differentiering, apoptos och migration under utveckling. Det reglerar också extracellulär matrisproduktion - kollagen, fibronektin och MMP. Och det fungerar som en broms på immunförsvaret. Möss som saknar TGF- 1 dör av utbredd inflammation, vilket visar hur viktig denna broms är.Men "immunsuppression" är inte alltid fördelaktigt; det kan också hjälpa tumörer att undkomma immunattacker.
Det leder oss till sjukdomar. I tidigt stadium av cancer hämmar TGF- ofta tumörtillväxt. I senare stadier kan det emellertid främja epitelial-mesenkymal övergång, invasion och immunundandragande. Denna dubbla roll är väl dokumenterad vid pankreascancer och kolorektal cancer (Batlle & Massagué, 2019).Samma väg kan vara skyddande eller skadlig beroende på stadium och vävnadskontext.
Fibros är ett annat stort område. Ihållande TGF-aktivering driver myofibroblastdifferentiering och överdriven extracellulär matrisdeposition. Detta är centralt för idiopatisk lungfibros och levercirros.Att rikta in sig på TGF- vid fibros låter logiskt, men systemisk hämning riskerar autoimmun toxicitet.
Vid autoimmuna sjukdomar som lupus och reumatoid artrit är TGF-signalering ofta dysregulerad. Att förstärka det kan lugna inflammation, men det kan också främja fibros eller försämra tumörövervakningen.Det terapeutiska fönstret är snävt, och enkla "mer" eller "mindre" tillvägagångssätt fungerar sällan.
Läkemedelsutveckling har varit utmanande. Hämmare av TRI (som galunisertib) har visat blandade resultat i kliniska prövningar. En anledning är att TGF-signalering är allestädes närvarande och pleiotrop.Ett läkemedel som blockerar det överallt kan orsaka mer skada än nytta, varför vävnadsspecifik inriktning är ett aktivt forskningsområde.
Så var lämnar det oss? TGF-/SMAD-signalering är inte en enkel switch. Det är ett nätverk med återkopplingsslingor, kontextberoende resultat och omfattande överhörning.Att förstå det kräver att man går bortom läroboksdiagram och uppmärksammar den specifika biologiska frågan som ställs.